Nāves gadījumu skaits no vēža ir ievērojami samazinājies. Pēdējo trīs desmitgažu laikā tas ir samazinājies par 34 %, galvenokārt pateicoties labākai ārstēšanai, agrīnākai atklāšanai un mazākam smēķētāju skaitam. Tomēr vēža metastāzes joprojām ir pastāvīgs drauds.
Metastāzes ir vēža nosaukums, kas ir izplatījies no sākotnējā jeb “primāra” audzēja uz citām ķermeņa daļām. To sauc arī par 4. stadijas vēzi.
Lielāko daļu vēža izraisīto nāves gadījumu – pat 9 no 10 – izraisa nevis sākotnējais audzējs, bet gan metastāžu ietekme.
Vienlaikus metastāzes joprojām ir vāji izprastas, ņemot vērā to nozīmi. To bioloģija ir sarežģīta, un to attīstība var aizņemt ilgu laiku, padarot to izpēti gan laboratorijā, gan cilvēkiem sarežģītu un dārgu.
“Atšķirībā no primārajiem audzējiem, metastāzes parasti neizraisa ģenētiskas mutācijas, proti, izmaiņas DNS, kas traucē gēnu normālu darbību,” saka Džoanas Masaguē, zinātņu doktors, pasaulslavens metastāžu pētnieks un Memoriālā Sloana Keteringa vēža centra (MSK) galvenā zinātniskā līdzstrādniece. “Metastāzes ierosina un uztur pašatjaunojošas vēža šūnas, kas darbojas kā cilmes šūnas un kurām ir spēja slēpties no mūsu imūnsistēmas aizsargiem mēnešiem, gadiem vai pat gadu desmitiem, līdz ir piemēroti apstākļi jauna audzēja veidošanai.”
Pēdējo gadu laikā MSK pētnieki ir daudz uzzinājuši par metastāžu niansēm, un šīs atziņas palīdzēs vadīt turpmāko ārstēšanu, viņš piebilst.
Šī gada sākumā Dr. Masagué prezentēja jaunākos savas laboratorijas atklājumus ārstiem un zinātniekiem no visas pasaules vienā no vadošajām vēža pētījumu konferencēm — Amerikas Vēža pētījumu asociētā biedra (AACR) ikgadējā sanāksmē.
Raksta turpinājumā viņš dalās ar četrām no šīm jaunajām atziņām par to, kā izplatās vēzis:
Metastātiskas vēža šūnas ir laika ceļotāji
Tātad, ko nozīmē teikt, ka metastāzes ierosinošās šūnas ir līdzīgas cilmes šūnām?
Tas nozīmē, ka šīs vēža šūnas var bezgalīgi dalīties un radīt dažādus šūnu tipus, līdzīgi kā cilmes šūnas.
Cilvēka attīstības agrīnākajos posmos mūsu šūnas atrodas elastīgā stāvoklī, kas var radīt visas dažādās specializētās šūnas, kas mūsu ķermenim būs nepieciešamas: sirds šūnas, kaulu šūnas, ādas šūnas utt. Taču laika gaitā, kad mūsu šūnas sāk organizēties audos un orgānos, tās kļūst specializētākas un mazāk elastīgas. Piemēram, asins šūnu “priekšteči” var veidot sarkanās asins šūnas, baltās asins šūnas un trombocītus, bet ne plaušu šūnas.
Metastātiskas vēža šūnas tomēr spēj pārkāpt noteikumus, lai atceltu šo pieaugošo specializāciju un iegūtu piekļuvi ģenētiskajām programmām, kas parasti ir bloķētas pēc cilvēka attīstības agrīnākajām stadijām.
“Būtībā viņi ceļo laikā atpakaļ uz agrāku dzīves posmu,” saka Dr. Masaguē, kurš ir arī Sloan Kettering institūta direktors un MSK Alana un Sandras Geriju Metastāžu un audzēju ekosistēmu centra vadītājs.
Šī paaugstinātā elastība, ko zinātnieki sauc par “plasticitāti”, dod metastātiskām šūnām spēju pielāgoties dažādām vidēm un apstākļiem visā organismā, kā arī attīstīt rezistenci pret mūsu labākajām ārstēšanas metodēm.
“Dažos veidos metastātiskas vēža šūnas ir kā pusaudži, kas izmēģina daudzas identitātes, lai atrastu sev vispiemērotāko,” viņš piebilst.
Dr. Masaguē laboratorija sadarbībā ar MSK skaitļošanas bioloģes Dana Pe’er laboratoriju publicēja žurnālā Nature Medicine atklājumus, kas liecina, ka plaušu vēža gadījumā primārajos audzējos ir šūnu tipi, kas saistīti ar plaušu atjaunošanos, bet metastātiskas plaušu vēža šūnas — tās, kas bija izplatījušās uz citām ķermeņa daļām — atgriezās primitīvākos šūnu stāvokļos, atdarinot agrīnu plaušu attīstību.
Šī izpratne sniedz iespējas mērķēt uz vēža šūnu spēju iekļūt šajos agrīnajos attīstības stāvokļos, kā arī tieši mērķēt uz šiem stāvokļiem, norāda Dr. Masaguē.
Metastātiskas šūnas spēlē kaķi un peli ar imūnsistēmu
Tā vietā, lai koncentrētos uz to, kā metastātiskās šūnas atšķirīgi pielāgojas vietām visā ķermenī — aknās, smadzenēs, kaulos —, Dr. Masaguē laboratorija ir centusies izprast fundamentālas īpašības, kas piemīt visām metastātiskajām šūnām.
“Mēs secinājām, ka vieta, kur to meklēt, ir metastāžu aspekts, kas ir vismazāk izprasts un pētīts vismazākajā skaitā laboratoriju, un tas ir miera stāvoklis,” viņš saka.
Vēža šūnas visu laiku atdalās no primārajiem audzējiem. Lielāko daļu no tām imūnsistēma medī un iznīcina, vai arī tās pakļaujas cilvēka ķermeņa kopumā nelabvēlīgajai videi. Šīs vēža šūnas saskaras ar fiziskiem šķēršļiem piekļuvei asinsrites lielceļam, dažādiem barības vielu un skābekļa līmeņiem, kas tās var noplicināt, kā arī ar šķēršļiem atrast jaunus audus, kas veicina to augšanu.
“Metastāzes ir iznīcināšanas karš,” viņš saka. “Daudzas šūnas mēģina, lielākā daļa iet bojā.”
Lai gūtu panākumus, šīm šūnām ne tikai jāspēj pāriet miera stāvoklī — pārtraukt dalīties un paslēpties organismā, gaidot labvēlīgākus apstākļus —, bet arī iziet no miera stāvokļa un atkal sākt vairoties.
“Kas ir šīs šūnas? Kā tās dzīvo? Kur tās dzīvo? Kā tās tiek galā ar imūnsistēmas aizsargiem un citiem saimnieka ķermeņa aspektiem, kas tās apdraud?” prāto Dr. Masagué. “Atcerieties, ka tās ir atsevišķas šūnas vai nelieli šūnu kopumi, kurus neaizsargā tāda vide, ko primārie audzēji rada paši sev, lai nomāktu imūnsistēmas uzbrukumu.”
Lai atbildētu uz šiem jautājumiem, laboratorija izstrādāja gan cilvēka audzēju, gan plaušu vēža peļu modeļu neaktīvu metastātisku šūnu modeļus.
Viena no interesantākajām lietām, ko viņi atklāja, ir tā, ka šīs neaktīvās šūnas laiku pa laikam pamodās un sāka audzēt jaunus audzējus.
“Mēs runājam par vienu vai divām pelēm no 10 vai 20,” viņš saka.
Bet, kad pētnieki izmantoja antivielas, lai noplicinātu imūnsistēmas aizsargus pelēm, “rodas ļoti straujš, daudzu orgānu metastāžu uzliesmojums”.
Tas parāda, ka, lai gan šīs šūnas vēlas vairoties un radīt jaunus audzējus, kad tās mēģina, imūnsistēma tās parasti atklās un iznīcinās.
Tātad, pētnieku doma bija tāda, ka, ja varētu atrast veidu, kā pamodināt šīs šūnas, tas palīdzētu imūnsistēmai tās atrast un iznīcināt.
Un tieši to laboratorija atklāja pētījumā, kas publicēts žurnālā Nature: viņi identificēja šūnu signālceļu, ko sauc par STING, kā galveno dalībnieku šajā procesā. Miega stāvoklī STING aktivitāte ir zema, un miera stāvoklī esošās šūnas izcili slēpjas no imūnsistēmas aizsargiem. Taču, izejot no miera stāvokļa un pārejot uz atmodušos, proliferācijas stadiju, metastātiskajām šūnām sāk palielināties STING aktivitāte. Tas padara tās neaizsargātākas pret imūnsistēmas uzbrukumiem.
Pēc tam šūnas, kas izdzīvo šo sašaurinājumu, lai radītu lielākus klasterus, ko sauc par makrometastāzēm, atkal uzrāda samazinātu STING līmeni, kas padara tās izturīgākas pret imūnsistēmu.
“Tas nozīmē, ka imūnsistēma šīs audzēja šūnas dažādos metastāžu attīstības posmos atpazīs atšķirīgi,” saka Dr. Masagué. “STING aktivatoru izmantošana kopā ar paaugstinātas STING aktivitātes logu atmodinātajās vēža šūnās varētu būt iespēja palīdzēt organisma imūnsistēmas aizsargiem tās iznīcināt.”
Dažādi audzēju veidi izmanto dažādas stratēģijas viena un tā paša orgāna kolonizēšanai
Ne tikai vēža šūnas spēj pielāgoties unikālajai videi dažādās ķermeņa daļās, tām izplatoties — plaušās, smadzenēs vai kaulos. MSK zinātnieki ir pierādījuši, ka dažādi vēža veidi izmanto dažādas stratēģijas viena un tā paša orgāna kolonizēšanai.
Pētījumā, kas publicēts žurnālā Cancer Cell, Masaguē laboratorija parādīja, ka divi galvenie krūts vēža veidi — trīskārši negatīvs krūts vēzis un HER2 pozitīvs krūts vēzis — izplatoties smadzenēs, izmanto atšķirīgas stratēģijas.
Piemēram, trīskārši negatīvie vēži mēdz izplatīties apvalkos ap asins kapilāriem, kas infiltrējas apkārtējos audos, padarot robežu starp audzēju un veselajiem audiem mazāk izteiktu. Savukārt HER2 pozitīvie vēži mēdz veidot kompaktus audzēja sferoīdus, kas ir vairāk segregēti un definēti.
Izgaismojot atšķirīgās stratēģijas un telpisko organizāciju, ko izmanto dažādi vēža apakštipi, pētnieki cer palīdzēt ārstiem labāk ārstēt vai novērst metastāzes, spējot precīzāk noteikt katru veidu, saka Dr. Massagué.
Metastātisku šūnu spēja mainīt formu arī palīdz tām izdzīvot
Turklāt spēja mainīt formu palīdz aizsargāt metastātiskās šūnas no imūnsistēmas. Miega stāvoklī šīs vēža šūnas zaudē olbaltumvielas savā citoskeletā, piešķirot tām mierīgāku, apaļāku formu.
“Izmantojot atomspēka mikroskopu, mēs varam redzēt, ka šo šūnu virsmas spraigums ir visaugstākais vārpstas formā un viszemākais, kad tās ir apaļas,” saka Dr. Massagué. “Kad tās ir apaļas, tām ir daudz zemāks virsmas spraigums, un imūnšūnām ir grūtāk tām uzbrukt un pārsprāgt kā balonam.”
Laboratorija arī identificēja galveno dalībnieku šajā formas maiņas spējā — olbaltumvielu, ko sauc par gelsolīnu. Gelsolīna izņemšana laboratorijas modeļos ļāva imūnšūnām labāk iznīcināt vēža šūnas. Viņu atklājumi tika publicēti kā pirmsdrukāts materiāls bioRxiv, kā arī prezentēti AACR.
“Tātad šis ir vēl viens mehānisms, kas ļauj metastātiskām šūnām izvairīties no imūnsistēmas, pret kuru mēs varētu vērsties, lai novērstu vēža izplatīšanos,” saka Dr. Massagué.
Atklājumi ir “iepriecinoši”
Kopumā MSK un citu pētnieku visā pasaulē atklājumi ir iepriecinoši, viņš piebilst.
“Metastāzes agrāk bija automātisks nāves spriedums, bet vairs tā nav,” viņš saka. “Dažos gadījumos tās tagad ir izārstējamas ar imunoterapiju, un daudzu vēža veidu gadījumā tās kļūst vieglāk kontrolējamas. Mēs, iespējams, nekad tās neizskaudīsim, taču mēs tuvojamies arvien lielākam potenciālam dažos gadījumos tās novērst un pārvaldīt tāpat kā citas hroniskas slimības.”
